Autofagia: El sistema de reciclaje celular que está transformando la medicina moderna

 

Ayuno, genes y supervivencia: el poder oculto de la autofagia revelado por el Nobel de Medicina

Por Luis Casas (edición en español)

En el interior de cada una de nuestras células opera un sistema de limpieza tan eficiente como esencial: la autofagia—del griego “auto”, uno mismo, y “phagy”, comer—un proceso mediante el cual la célula degrada y recicla sus propios componentes dañados o innecesarios. Este mecanismo, fundamental para la supervivencia celular, ha pasado de ser un fenómeno biológico oscuro a convertirse en una de las áreas más prometedoras de la investigación biomédica contemporánea, gracias al trabajo pionero del científico japonés Yoshinori Ohsumi, galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2016.

De los lisosomas al Nobel: una historia de descubrimiento

La historia de la autofagia comienza en la década de 1950, cuando el bioquímico belga Christian de Duve identificó los lisosomas, orgánulos celulares que actúan como “estómagos” internos al contener enzimas capaces de digerir materiales biológicos. Al observar cómo fragmentos del citoplasma eran engullidos por estas estructuras, De Duve acuñó en 1963 el término autofagia. Su hallazgo le valió el Premio Nobel en 1974, pero los mecanismos moleculares detrás del proceso permanecieron en la oscuridad durante décadas.

Fue Ohsumi quien, en los años 90, iluminó ese vacío. Trabajando con la levadura *Saccharomyces cerevisiae, identificó una serie de genes esenciales para la autofagia, hoy conocidos como genes ATG (autophagy-related genes). Sus experimentos demostraron cómo se forman estructuras de doble membrana llamadas autofagosomas, que encapsulan proteínas defectuosas, orgánulos envejecidos o incluso patógenos, y los entregan a los lisosomas para su degradación y reutilización. Este descubrimiento no solo reveló los engranajes moleculares de un proceso evolutivamente conservado, sino que abrió las puertas a comprender su papel en la salud y la enfermedad.

Tres vías de limpieza celular

La autofagia no es un proceso único. En mamíferos existen tres tipos principales:

1. Macroautofagia: la más estudiada, en la que grandes porciones del citoplasma son envueltas por autofagosomas.

2. Microautofagia: el lisosoma directamente invagina su membrana para capturar material citosólico.

3. Autofagia mediada por chaperonas (CMA): un sistema selectivo en el que proteínas específicas son reconocidas por chaperonas (como hsc70) y transportadas al interior del lisosoma mediante el receptor LAMP-2A.

Todos estos mecanismos están finamente regulados por factores como el estado nutricional, el estrés celular y señales hormonales. Por ejemplo, el ayuno activa la autofagia, mientras que la insulina la inhibe. Esta regulación permite a la célula adaptarse a condiciones cambiantes, reciclando componentes para generar energía o eliminar residuos tóxicos.

Autofagia y enfermedad: una relación de doble filo

Cuando la autofagia funciona correctamente, protege contra el envejecimiento y las enfermedades crónicas. Pero cuando falla o se desregula, puede contribuir a patologías graves:

- Enfermedades neurodegenerativas: En el Alzheimer y el Parkinson, la acumulación de proteínas mal plegadas (como la beta-amiloide o la alfa-sinucleína) se asocia con una autofagia deficiente. Estudios en modelos animales muestran que potenciar este proceso reduce la toxicidad proteica.

  

- Diabetes tipo 2: La autofagia es crucial para la función de las células beta pancreáticas, que producen insulina. Ratones sin el gen Atg7 desarrollan disfunción de estas células, intolerancia a la glucosa y acumulación de grasa en el hígado.

- Cáncer: Aquí la autofagia juega un rol ambiguo. En etapas tempranas, actúa como supresora tumoral al mantener la integridad genómica. Pero en tumores establecidos, puede ayudar a las células cancerosas a sobrevivir bajo estrés metabólico o durante la quimioterapia.

-Enfermedad inflamatoria intestinal:

Polimorfismos en genes como ATG16L1 se han vinculado a mayor susceptibilidad a la enfermedad de Crohn, subrayando el papel de la autofagia en la inmunidad y la homeostasis intestinal.

Fármacos, ayuno y futuro terapéutico

La comprensión de la autofagia ha impulsado el desarrollo de fármacos que la modulan. Por ejemplo:

- La rapamicina activa la autofagia al inhibir la vía mTOR, un sensor clave de nutrientes.

- La cloroquina, en cambio, la bloquea al alcalinizar los lisosomas, y se está evaluando en ensayos contra el cáncer.

- Otros compuestos, como el panobinostat o el spautin-1, actúan en distintas etapas del proceso.

Paralelamente, estrategias no farmacológicas como el ayuno intermitente, la restricción calórica o el ejercicio también estimulan la autofagia, lo que ha generado gran interés en su potencial para promover un envejecimiento saludable.

Un legado en expansión

Más de sesenta años después de los primeros indicios de su existencia, la autofagia se reconoce como un pilar de la fisiología celular. El trabajo de Ohsumi no solo resolvió un enigma biológico, sino que sentó las bases para nuevas terapias contra enfermedades degenerativas, metabólicas y oncológicas.

Como señalan los autores del estudio publicado en la revista JONNPR, aún queda mucho por explorar: desde la dinámica de las membranas del autofagosoma hasta el impacto de los polimorfismos genéticos en la eficacia del proceso. Pero una cosa es clara: la capacidad de la célula para “comerse a sí misma” no es un acto de autodestrucción, sino un acto de sabiduría evolutiva—una forma de renovarse, defenderse y persistir.

En un mundo donde las enfermedades crónicas y el envejecimiento poblacional desafían a los sistemas de salud, entender y aprovechar la autofagia podría ser clave para construir un futuro más saludable. Y todo comienza, irónicamente, con que la célula se devore a sí misma—con precisión, propósito y elegancia.